Interview du Professeur Jean-Marie Carrara par Yhan Akomo

Jean-Marie Carrara, né le 20 juillet 1958 à Rabat (Maroc), est notamment, Professeur à Université de Lille, Docteur en Pharmacie, diplômé de Biologie Humaine, spécialiste en Identification et traitement statistique des signaux faibles pour l'aide à la décision. Il enseigne, également, à l’Université Senghor du Caire.

Yhan Akomo : Monsieur le Professeur Carrara, vous dirigez READ DNA, département de StratAdviser Ltdchargé de valoriser les travaux du consortium international READ sur le diagnostic des maladies neuro-évolutives, notamment Alzheimer. Nous savons également qu’un partenariat a été signé avec l’UniversitéSenghor pour la création d’un laboratoire de data management, et que le protocole COGGEN-Afrique est endiscussion avec plusieurs institutions du continent. Pouvez-vous présenter les objectifs concrets de ceprogramme et ce qu’il pourrait représenter pour les pays d’Afrique centrale, dont le Congo ?

Jean-Marie Carrara : L’objectif de ce programme est double. D’abord, mettre en évidence la fréquence des liensfamiliaux méconnus entre patients présentant une maladie neuro-évolutive comme la maladie d’Alzheimer pourciter la plus connue par exemple. Ensuite, mettre en évidence des signatures génétiques spécifiques desprincipales maladies neuro-évolutives – si elles existent – indépendamment des mutations déjà identifiées. Celaest rendu possible grâce à la congruence génétique et généalogique qui permet de déterminer le nombre degénération séparant deux individus de leur ancêtre commun par la seule comparaison génétique. En comparantune multitude de profils deux à deux on arrive à reconstituer un arbre généalogique anonyme qui permet de factod’identifier les formes familiales méconnues. A terme cela permet de repérer des motifs communs à tous lesmembres de la même famille reconstituée voire spécifique aux malades seulement et ainsi de déterminer dessignatures qui seront utiles pour le diagnostic précoce d’autres malades à venir.Pour le Congo Brazzaville et ses 6 millions d’habitants, disposer d’un centre de séquençage à haut débit quibénéficierait de l’expertise de READ DNA pour la valorisation des données produites, cela représente uneopportunité à la fois financière et sanitaire.Financière parce qu’il deviendrait un centre de référence régional très rentable à disposition des 65 millionsd’habitants des 6 états de la Communauté Économique et Monétaire de l’Afrique Centrale (CEMAC). Pour uninvestissement initial de 610 M XAF ce laboratoire serait capable de traiter 50 000 à 100 000 échantillons/an soitun revenu annuel de ≈ 2,44 milliards XAF.Sanitaire parce qu’il produirait des données sur les vulnérabilités populationnelles aux maladies transmissibles etnon transmissibles extrêmement fiables pour construire des programmes de santé avec une allocation deressources ciblées optimisant l’efficience des investissements dans un contexte budgétaire extrêmementcontraint et qui a vocation à le rester.

Yhan Akomo : Vos travaux portent sur la génétique appliquée à la médecine, mais ils ont également contribué àl’identification du descendant vivant agnatique du roi Charles X. Pour nous Congolais, Charles X est associé àune étape importante de la structuration de l’État français, qui influencera plus tard l’organisation coloniale enAfrique centrale, dont le Congo auquel ce souverain a légué son code forestier. Pouvez-vous expliquer commentl’analyse du chromosome Y permet d’établir avec certitude une filiation paternelle sur plusieurs générations, touten éclairant ce lien historique avec notre région ?

Jean-Marie Carrara : Le chromosome Y se transmet exclusivement de père en fils. Contrairement au reste denotre ADN, qui se mélange à chaque génération, le chromosome Y n’évolue que très peu. Il constitue donc unesorte de trace continue de la lignée paternelle. Lorsqu’on compare le chromosome Y de plusieurs hommes et queles marqueurs analysés sont identiques ou très proches, on peut affirmer qu’ils descendent d’un même ancêtrepaternel. Cette affirmation repose sur un principe simple : sans ancêtre commun dans la lignée masculine, cessignatures ne seraient pas les mêmes. C’est ainsi que l’on peut établir avec un très haut niveau de certitude unefiliation paternelle sur plusieurs générations.Mais l’étude du chromosome Y ne raconte pas uniquement une histoire familiale connue par ailleurs. Elle peutaussi révéler les origines de cette famille et les liens qu’elle a entretenus avec d’autres, même si l’histoire ou latradition en a perdu la trace. Au-delà, cette étude peut éclairer l’histoire d’un pays et lui donner matière à enrichirson récit national.Par exemple, dans l’aire historique du Kongo, les lignées patrilinéaires ont longtemps constitué un principed’organisation sociétale. Le Manikongo Ndo Ngalasia V (Garcia V), au début du XIXᵉ siècle, a été confronté,comme son contemporain Charles X, à la nécessité de préserver leur dynastie face aux défis posés par la
restauration de la stabilité politique et la consolidation du royaume. Sur un plan scientifique et patrimonial, il seraitpossible d’identifier les descendants masculins de ce roi, non pour des enjeux politiques, mais pour valoriserl’histoire et la continuité culturelle fondamentale du Congo. Aujourd’hui, cette histoire est souvent réduite au faitque Brazzaville fut siège de la France libre durant la Seconde Guerre mondiale. Or, cet épisode historique n’estlui aussi que partiellement connu ou reconnu.Mettre en évidence la persistance de grandes lignées patrilinéaires ayant, sur plusieurs siècles, joué un rôlerégional ou international, permettrait d’enrichir les motifs de fierté nationale. Cela montrerait comment les grandesdynasties historiques et les lignées familiales actuelles s’inscrivent dans un même fil biologique et culturel.

Yhan Akomo : Dans le cas précis de cette filiation, quelles comparaisons génétiques ont été réalisées pourvalider la continuité de la lignée masculine ? Qu’est-ce qui permet d’affirmer qu’il ne s’agit pas d’une simpleprobabilité statistique mais d’une quasi-certitude scientifique ? »

Jean-Marie Carrara : En, ce qui concerne le READ DNA, l’analyse du chromosome Y repose sur une méthodescientifique d’analyse des fichiers de données obtenus par séquençage de l’ADN à haut débit, appeléecongruence génétique et généalogique, développée et validée dans nos travaux publiés dans la Revue deGériatrie en décembre 2022. Cette méthode, en comparant, deux à deux, certaines séquences d’ADN depersonnes, par exemple les « short tandem repeats », ou STR, qui sont des séquences d’ADN répétées unnombre variable de fois sur le chromosome Y et transmises sans modification majeure de père en fils, permet, lecas échéant, de conclure que non seulement ces deux personnes sont parentes, mais de déterminer le nombrede générations qui les séparent de leur ancêtre commun. Dans le cas de Charles X, nous avons comparé lesprofils STR de plusieurs descendants connus qui avaient publiés leur profil génétique avec celui du descendantputatif. La mise en évidence de la concordance d’un très grand nombre de STR, conjuguée à l’analyse fine de lanature des mutations observées, a permis d’aboutir à des résultats d’une fiabilité exceptionnelle. En effet,l’examen d’une vingtaine de marqueurs STR réduit la probabilité d’une correspondance fortuite à un niveauinfinitésimal, de l’ordre d’une chance sur plusieurs milliards de milliards. C’est sur ce fondement qu’il a été établique les individus concernés partagent un ancêtre commun, le roi de France Louis XIII. .La convergence desdonnées congruentes a, par ailleurs, permis de situer André Nicolas Thomas Carpentier au sein de ladescendance de Louis XV, comme issu de la même fratrie que Louis XVI, Louis XVIII et Charles X. Les travauxmenés par le professeur d’histoire Alan James, du King’s College de Londres, ont démontré qu’il s’agissait deCharles X. Ces recherches ont permis d’affiner les conclusions initiales et d’établir que Maître JeanPhilippeCarpentier, avocat et président du corps consulaire de Normandie, auquel appartient notamment MonsieurEmmanuel Brouiller, consul honoraire du Congo-Brazzaville, est le descendant direct, en ligne masculine, deCharles X.

Yhan Akomo : Pour la lignée paternelle, la méthode est claire. En revanche, certaines archives généalogiquesconcernant la mère de l’ancêtre identifié sont discutées. La génétique moderne permet-elle d’identifier avec lemême degré de certitude l’ascendance maternelle d’un individu dont la paternité est confirmée par lechromosome Y ? Le chromosome X peut-il fournir des informations sur la lignée maternelle, et quelles sont seslimites méthodologiques dans ce contexte ?Pour un journaliste congolais, comprendre ces techniques permet aussi de comparer les approches européenneset africaines dans la reconstitution de filiations historiques.

Jean-Marie Carrara : Vous posez là plusieurs questions essentielles qui montrent votre maitrise du sujet. Ellesportent toutes sur un sujet central qui va au-delà de l’approche génétique seule et qui découle, directement desperspectives ouvertes par les travaux du READ DNA. L’article que viennent de co-écrire le Prof. Bachira Tomehet Sofia Azouz Ben-Mansour, psychologue et historienne, récemment paru dans la revue Le Contemporain, lemet très bien en exergue : il s’agit de l’importance, plus que sous-estimée, sur le plan sociologique, des lignéesmatrilinéaires.Mais, revenons à ce qui constitue une lignée matrilinéaire sur le plan génétique. Comme on l’a vu, pour leshommes, c’est le chromosome Y, qui fait partie intégrante du patrimoine génétique d’un individu de sexemasculin, qui est transmis de père en fils. L’équivalent du chromosome Y chez un individu du sexe féminin est lechromosome X, lequel contribue aussi au patrimoine génétique d’un individu. Pourtant, classiquement, lesgénéticiens ne s’intéressent non pas à l’ADN du chromosome X mais à l’ADN d’un organite de la celluledénommé mitochondrie qui ne contribue pas au patrimoine de l’individu mais qui a la propriété d’être toujourstransmis à l’identique par la mère. Par conséquent, la fille de la fille de la fille de la mère à le même ADN
mitochondrial que son arrière-grand-mère et ainsi de suite dans toutes les générations. On peut donc, encomparant l’ADN mitochondrial de plusieurs femmes dont on connait l’arbre généalogique avec suffisamment deprécision pour être certains qu’elles ont la même ancêtre déterminer quel était l’ADN mitochondrial de cetteancêtre. En appliquant certains outils de READ DNA on peut déterminer là aussi le nombre de générationséparant chaque femme de leur ancêtre matrilinéaire commun. Là où ça se complique c’est pour répondre à votrequestion sur le degré de certitude de l’ascendance maternelle d’un individu dont on connait l’ascendancepaternelle. Cela revient à pouvoir utiliser le chromosome X comme le chromosome Y. Il faut savoir que lesindividus de sexe masculin possèdent un chromosome Y venant de leur père et un chromosome X venant de leurmère, que les individu de sexe féminin possèdent deux chromosomes X l’un venant du père, l’autre de la mère. Ilest donc extrêmement complexe de tracer un chromosome X à travers plusieurs générations. Complexe ne veutpas dire impossible et nous travaillons justement sur cette question de l’indentification de la mère à plusieursgénérations de distance d’un individu dont on connait le père avec certitude. J’espère avoir réussi à clarifier lacomplexité de ces techniques.Je vous rejoins sur l’importance de bien comprendre ces techniques pour pouvoir comparer les approcheseuropéennes et africaines dans la reconstitution de filiations historiques dans un contexte où, pour ce quiconcerne ce que je comprends de l’aire historique kongo, la matrilinéarité a structuré la parenté, la succession etl’accès aux ressources. Il me semble bien que les kanda, sont des groupes de descendance maternelle quidéterminent l’appartenance, les alliances et l’héritage foncier, tandis que la succession des charges, y comprisroyales, suit préférentiellement la lignée utérine. Ce constat rend d’autant plus utiles nos travaux sur lechromosome X et l’analyse génétique des lignées matrilinéaires afin de documenter la persistance de cesstructures sociales et dynastiques. En Europe, où la filiation patrilinéaire domine historiquement, l’utilité de nostravaux se focalise sur notre apport dans l’analyse du chromosome Y.

Yhan Akomo : Certains s’interrogent sur l’identité exacte de la mère de l’ancêtre identifié. Existe-t-il aujourd’huiun protocole permettant de comparer l’ADN d’une descendance féminine supposée avec celui d’un descendantmasculin confirmé par chromosome Y, ou ces deux lignes génétiques sont-elles techniquement incomparables ?Au-delà des limites actuelles de la génétique, peut-on raisonnablement, par exemple, envisager, d’un point devue scientifique, que Marie-Thérèse de Savoie, épouse de Charles X, soit la mère de l’ancêtre de Jean-PhilippeCarpentier ?

Jean-Marie Carrara : Comme je l’ai dit, en l’état, si l’on se contente du chromosome Y et de l’ADN mitochondrial,on peut croire, en première analyse, que c’est techniquement irréaliste. Cependant, nous travaillons surl’influence des chromosomes matrilinéaires sur la génétique des individus. C’est pourquoi la question de la mèred’André Nicolas Thomas, l’ancêtre de Jean-Philippe Carpentier, est justement le modèle expérimental sur lequelnous travaillons pour développer notre modèle d’analyse de reconstruction partielle du chromosome X ancestralque j’ai évoqué dans une précédente réponse. Le problème se pose en termes apparemment simples. Si la mèred’André Nicolas Thomas est bien Marie-Thérèse de Savoie et non pas Anne-Barbe Pouyer épouse Carpentier,alors l’ADN mitochondrial d’André Carpentier devrait être pratiquement identique à celui de Marie-Thérèse deSavoie. Le problème est qu’il est extrêmement complexe d’avoir accès à cet ADN. Il faut exhumer des corps etespérer que leurs conditions de conservation aient été favorables. Des chercheurs de l’Université de Parme, parchance, ont, par exemple, exhumé les corps de la famille maternelle de Marie-Thérèse de Savoie. En plus decette voie, nous avons choisi, en cohérence avec notre méthode de congruence génétique et généalogique ausein de notre groupe de chercheurs READ DNA, de travailler, pour poursuivre nos études, avec des personnesidentifiées, vivantes et porteuses de l’ADN mitochondrial de Marie-Thérèse de Savoie. Parallèlement, noustravaillons sur l’ADN du chromosome X car celui-ci a la particularité d’avoir des segments d’ADN identiques àceux du chromosome Y, lesquels se comportent de manière similaire, même si le mode de transmission surplusieurs génération ne suit pas les mêmes règles statistiques. Avec ces deux méthodes indépendantes nouspensons raisonnablement pouvoir identifier avec un bon intervalle de confiance la mère d’André Nicolas Thomas.Ce qui est certain, compte tenu des éléments connus, à ce stade, c’est qu’on ne peut pas, en l’état, comme vousle soulignez, exclure que sa mère ait été Marie-Thérèse de Savoie, d’autant que cette hypothèse s’inscritpleinement dans le concept de réserve dynastique rappelé récemment dans plusieurs articles sur le sujet, dontun, à vocation grand public, dans la presse régionale, le Courrier Cauchois.

Yhan Akomo : Enfin, au-delà de vos travaux sur les lignées paternelles et maternelles, quels enseignementspeut-on tirer pour la compréhension des dynamiques familiales et historiques à travers le monde ?
Et plus concrètement pour l’Afrique centrale, en quoi le protocole COGGEN-Afrique et vos recherches génétiquespeuvent-ils contribuer à la santé publique, au diagnostic des maladies neuro-évolutives et à la gestion dedonnées médicales, tout en respectant les limites scientifiques et éthiques ?

Jean-Marie Carrara : Nos travaux sur la congruence génétique et généalogique offrent des enseignementsmajeurs pour la compréhension des dynamiques familiales et historiques à l’échelle mondiale. Ils démontrentcomment l’intégration des données génétiques, des archives historiques et des récits familiaux peut révéler desconnexions insoupçonnées entre individus et populations, tout en respectant les limites scientifiques et éthiques.Pour l’Afrique centrale, le protocole COGGEN-Afrique représente une avancée significative en santé publique parson approche innovante combinant séquençage ADN à haut débit, analyse des arbres généalogiques médicauxet adaptation des soins aux spécificités génétiques des populations locales.Concrètement, ce protocole permettra de transformer, par plusieurs mécanismes, la prise en charge desmaladies neuro-évolutives qui explosera en Afrique centrale en raison de l’allongement de la durée de vie despopulations. Premièrement, en facilitant le diagnostic précoce et précis des formes familiales de maladies commeAlzheimer ou Parkinson, souvent confondues avec des cas sporadiques en raison du manque de donnéesgénéalogiques complètes. Deuxièmement, en contribuant à identifier des signatures génétiques spécifiques auxpopulations africaines, actuellement sous-représentées dans les bases de données mondiales, comme nousl’avons souligné dans notre revue de littérature sur les modes exploratoires de l’ADN ; réduisant ainsi les biaisd’analyse des essais cliniques. Troisièmement, en créant les conditions pour développer des centres deréférence régionaux en génomique médicale, générant à la fois des bénéfices sanitaires pour les patients et desopportunités économiques pour les pays concernés, avec un retour sur investissement estimé à 2,44 milliardsXAF annuellement pour le Congo.Sur le plan éthique et scientifique, notre approche respecte scrupuleusement les cadres réglementaires locaux etinternationaux, notamment la convention de Malabo lorsqu’elle est applicable. Comme l’a souligné Forbes Afriquedans un article consacré à READ DNA comme projet pionnier de bioéthique en Afrique, cette démarche place lasouveraineté des données génomiques et l’autonomie des patients au cœur de l’innovation médicale. Elles’inscrit dans une perspective de médecine personnalisée et préventive, tout en garantissant que les paysafricains conservent la maîtrise de leurs données. Cette combinaison unique de rigueur scientifique et de respectdes valeurs locales positionne COGGEN-Afrique comme un modèle pour les futures initiatives de santé publiquesur le continent.